Статистика
Главная
Медицина
Школа Болотова
Поиск решения
Точки зрения
Гипертермия
Это возможно
Самолечение

…......…………………………...

ПРЕДИСЛОВИЕ К РАЗДЕЛУ

…......…………………………...

ГИПЕРЕРМИЯ

…......…………………………...

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ

…......…………………………...

НЕИЗВЕСТНОЕ ОБ ИЗВЕСТНОМ

…......…………………………...

THERMOTRON - RF 8

…......…………………………...

ТЕМПЕРАТУРА И ВИРУСЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА

…......…………………………...

ГИПЕРТЕРМИЯ РАКА ПРОСТАТЫ

…......…………………………...
Баня

Современное состояние гипертермической онкологии



С.З. Фрадкин
НИИ онкологии и медицинской радиологии
им. Н.Н. Александрова


…………………………………………………………………………………………………………………………

Гипертермическая онкология представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние 20—25 лет направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40—43°С при общем воздействии и/или 42—47°С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных. В современной клинической онкологии, как справедливо отмечает один из ведущих онкологов СНГ В.И. Чиссо; «утверждается тенденция к комплексному использованию широкого арсенала физических методов воздействия, практически на всех этапах радикального и паллиативного лечения онкологических больных, с целью повышения его эффективности, улучшения функциональной и социально-трудовой реабилитации. Причем данное направление имеет широкие перспективы и будет активно развиваться в ближайшее десятилетие». С этих позиций большой научный и практический интерес вызывает многокомпонентное лечение. Под этим термином понимают комплексную терапию, дополненную применением средств и способов, существенно модифицирующих чувствительность злокачественных опухолей к химио- и радиотерапевтическим воздействиям. В отличие от комплексной терапии в общепринятом ее понимании, многокомпонентная терапия может быть использована у больных, перенесших не только радикальную операцию (или облучение по радикальной программе) по поводу далеко зашедших злокачественных новообразований, но и паллиативные, в частности циторедуктивные, хирургические вмешательства, а также у пациентов, у которых хирургическая операция не производится. В рамках многокомпонентной терапии хирургические операции, в том числе и повторные, могут предприниматься как на первом, так и на последующих этапах лечебной программы. В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной или лучевой терапии, используются различные физико-химические воздействия: гипербарическая оксигенация, перекиси, локальная и общая гипоксия, электрон-акцепторные соединения, вещества, синхронизирующие клеточный цикл, искусственная гипергликемия, локальная и общая гипертермия и др. Наиболее реальным, перспективным и получающим все более широкое применение сегодня, является гипертермический метод, причем активно ведется поиск оптимальной химио-, радио- и термосенсибилизации злокачественных опухолей. В историческом плане выделяют три периода развития гипертермии в онкологии: первый, относящийся в основном ко второй половине XIX столетия, характеризуется эмпирическим подходом к использованию тепловых процедур для лечения рака; второй, охватывающий первые шесть десятилетий прошлого столетия и представленный многочисленными попытками научного обоснования применения высоких температур в экспериментальной и клинической онкологии; третий, начавшийся в 60—70-х годах XX столетия, является этапом углубленного изучения гипертермии применительно к онкологии и использования ее в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований. В настоящее время известно, что принципиальной основой для включения таких физико-химических воздействий, как искусственная гипертермия и гипергликемия, в программы мультимодального лечения онкологических больных является использование морфофункциональных особенностей опухолей, отличающих их от гомологичных нормальных тканей по ряду весьма важных взаимосвязанных физиологических и биохимических параметров: несостоятельность кровоснабжения, особенно микроциркуляции, степень оксигенации, способность к гликолизу, уровни рН. Доказано, что в результате воздействия строго дозируемых режимов искусственной гипертермии и гипергликемии создается возможность управления указанными морфофункциональными параметрами опухолевых и нормальных тканей. В результате расширяется терапевтический интервал и, в конечном счете, реализуется на практике концепция избирательного усиления чувствительности опухоли к лекарственным, лучевым и термическим воздействиям. Вследствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться по крайней мере на 1-2°С больше, чем окружающие нормальные ткани, при этом усиливаются их тепловое повреждение и эффект последующего облучения . На 1 Всесоюзном симпозиуме по гипертермии, состоявшемся в Москве в 1986 г., было констатировано, что есть все основания считать гипертермию надежным средством повышения эффективности лекарственных и лучевых методов лечения злокачественных новообразований. В резолюции симпозиума указывалось, что клинический опыт подтвердил радиобиологические предпосылки использования гипертермии, прежде всего при лучевой терапии радиорезистентных и рецидивных форм злокачественных опухолей. Такие опухоли из-за наличия обширных зон неполноценного кровоснабжения содержат большое число гипоксических клеток, радиационная инактивация которых невозможна, так как требуется подведение ионизирующих излучений в дозах, значительно превышающих толерантность нормальных тканей. Из-за плохого кровоснабжения в эти зоны затруднена доставка химиотерапевтических препаратов. В то же время гипоксические клетки наиболее термочувствительны, благодаря чему при сочетанном применении гипертермии и ионизирующих излучений (терморадиотерапия) и лекарственных препаратов (термохимиотерапия) наблюдается существенное (в два раза и более) увеличение частоты полной и частичной (> 50%) регрессии опухолей. Экспериментальные данные, приведенные на симпозиуме, подтвердили, что имеется реальная возможность дальнейшего усиления избирательности противоопухолевого действия гипертермии путем искусственного снижения рН и ингибирования кровотока в опухолях. Это способствует, в свою очередь, дополнительному повышению термочувствительности опухолевых клеток и не сказывается на термочувствительности нормальных тканей. Научные положения, сформулированные на симпозиуме, оказались надежной фундаментальной основой для дальнейшего развития гипертермии. Белорусской науке принадлежит приоритетное место в становлении гипертермической онкологии. В научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова первые исследования многочисленных медико-технических, экспериментальных и клинических аспектов гипертермической онкологии были проведены еще в 1968 г. под руководством академиков Н.Е. Савченко и Н.Н. Александрова и успешно продолжаются до сих пор. Работа белорусских ученых, безусловно, стимулировала интенсивное развитие гипертермической онкологии в бывшем СССР и во всем мире. За последние 25 лет состоялось уже в общей сложности двадцать семь международных симпозиумов и конгрессов, посвященных гипертермической онкологии, что свидетельствует о высокой актуальности проблемы. Ряд важнейших ее аспектов обсуждался на I и II съездах онкологов стран СНГ (Москва, 1996; Киев, 2000), а также на 18-м Международном противораковом конгрессе в Осло в 2002 г. На этих форумах были представлены данные о применении гипертермического метода при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи, сарком мягких тканей и костей, рака молочной железы, легкого, пищевода, прямой кишки, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, желчного пузыря, поджелудочной железы. На 24-м Международном конгрессе по клинической гипертермии, состоявшемся в 2001 г. в Италии, были рассмотрены и обсуждены различные аспекты искусственной гипертермии: микроволновая гипертермия (поверхностно расположенные опухоли); радиочастотная гипертермия (глубоко расположенные опухоли); общая гипертермия; гипертермия и термотерапия в урологии; гипертермия в реабилитации; гипертермия при отеках; гипертермия в гинекологии; интраоперационная гипертермия; гипертермия и СПИД; гипертермия и фармакология; иммунологические аспекты гипертермии и апоптоз; гипертермия в лечении опухолей мозга; экспериментальная гипертермия; электрохимиотерапия опухолей. Другими словами, гипертермический метод все шире интегрируется в онкологию, причем в настоящее время интерес к нему существенно возрос благодаря тщательному критическому анализу результатов и нескольким рандомизированным исследованиям, показавшим значительное увеличение показателей эффективности лечения при включении гипертермии в соответствующие лечебные программы и при условии соблюдения достаточного температурно-экспозиционного режима в опухоли во время гипертермической процедуры. В ряде российских и зарубежных центров завершены I и II фазы, а в некоторых – III фаза клинических исследований. Не вызывает сомнений, что гипертермия в самостоятельном виде оказывает противоопухолевое действие только в 12—13% случаев. Лишь сочетание ее с лучевой и/или химиотерапией способствует существенному повышению эффективности лечения. Так, используемые в различных онкологических центрах мира методики, схемы и программы гипертерморадио-, гипертермохимио- и гипертерморадиохимиотерапии позволяют в полтора – два раза повысить эффективность лечения некоторых злокачественных новообразований, в том числе на 10—25% (по данным различных авторов) увеличить 3-5-летнюю выживаемость больных с химио- и радиорезистентными формами заболеваний. Несмотря на достигнутый прогресс, в клиническом использовании гипертермического метода, ряд принципиальных вопросов, касающихся, в частности, разработки оптимальных лечебных программ и совершенной медико-технической базы для проведения и высокотехнологичного, точного мониторинга сеанса лечения, в том числе термометрического контроля, нуждается в углубленном изучении. В настоящее время в ведущих онкологических учреждениях мира по-прежнему актуальны следующие основные тенденции развития гипертермической онкологии:

• физико-техническое обеспечение методов гипертермии: создание новой аппаратуры и разработка оптимальных методик локальной и общей гипертермии, позволяющих осуществлять адекватное гипертермическое воздействие с точной термометрией при любом расположении опухолей;

• разработка прогрессивных методик терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии, в том числе в комбинации с хирургическими вмешательствами и биотерапевтическими воздействиями;

• разработка способов, повышающих устойчивость организма к гипертермии и снижающих токсическое действие специфического противоопухолевого лечения;

• разработка оптимальной лечебной программы для конкретной нозологической формы опухоли в рамках многокомпонентной терапии.
Характер и степень повреждающего сенсибилизирующего действия гипертермии на опухоль зависят от ряда факторов, в частности от температурно-экспозиционного режима («дозы тепла»), метода гипертермического воздействия, применения медикаментозных средств, регулирующих и оптимизирующих противоопухолевый эффект гипертермии. Искусственная гипертермия, особенно системная, относится к разряду высокоинтенсивных физиотерапевтических воздействий, сопровождающихся существенной мобилизацией энергетических ресурсов и пластических резервов организма. В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии:

• Локальная:

- неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433 МГц, 460 МГц, 915 МГц, 2450 МГц), радиочастотными (5—150 МГц), ультразвуковыми, световыми (лазер, инфракрасные источники) излучениями;

- инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, ферромагнетиками, микроволнами, ультразвуком и др.;

- внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны микроволнового и радиочастотного диапазона.

• Регионарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты с широкоформатными антеннами-излучателями.

• Общая, осуществляемая горячими источниками (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывание парафином, инфракрасные излучения), экстракорпоральной перфузией, электромагнитными волнами высокочастотного (13,56 МГц) диапазона.

• Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда соответственно в последовательном и сочетанном порядке используют локальную и общую гипертермию.

Локальная гипертермия в форме терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии применяется в самостоятельном виде или в плане неоадъювантной и адъювантной терапии. Подавляющее большинство исследований посвящено именно локальной терапии. Проведены серьезные рандомизированные исследования при различных опухолях, причем получены хорошие результаты: так, по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора – два раза превысила таковую при одной только лучевой терапии. В рандомизированном исследовании, посвященном лечению неметастатической III стадии меланомы, оказалось, что 5-летняя выживаемость составила 57,2% при облучении с хирургическим вмешательством и 72,1% - при термолучевом лечении с хирургической операцией. Трехлетняя выживаемость при раке мочевого пузыря составила соответственно 94% и 67% в группах с терморадиотерапией и хирургическим вмешательством и с такой же программой лечения, но без гипертермии. При раке прямой кишки 5-летняя выживаемость оказалась равной 36% в группе больных, лечившихся терморадиотерапией с операцией, и 7% — при таком же лечении, но без гипертермической компоненты. Трехлетняя выживаемость больных раком пищевода составила 42% при термолучевом и 24% - при только лучевом лечении. Другие исследователи сообщили о 71,9% пятилетней выживаемости больных раком прямой кишки при предоперационной терморадиотерапии и о 55% - при комбинированном лечении без гипертермии. Больные с метастатическим поражением лимфоузлов шейки матки были рандомизированы: одна группа получала лучевую терапию 64-70 Гр, другая – такую же терапию с гипертермией дважды в неделю. Полный ответ опухоли во второй группе улучшился с 41 до 83%, 5-летний безрецидивный период увеличился с 24 до 69%. Вместе с тем в проблеме клинического применения локальной гипертермии имеются нерешенные вопросы. В первую очередь это касается полноценного нагрева всего объема опухоли и адекватного температурного контроля. Опыт показал, что выбор указанных выше частот электромагнитных полей, аппарата для проведения гипертермии, типа и размера излучателей должен осуществляться с учетом нозологической формы, вида и консистенции опухолей, их величины, конфигурации, глубины расположения, локализации, состояния окружающих опухоль нормальных тканей. Установлено, что при поверхностно расположенных опухолях до 2-3 см по высоте или глубине распространения для проведения локальной гипертермии следует использовать электромагнитное поле с частотой 2450 МГц, при толщине опухоли 3-4 см. – 915 МГц, при толщине 5-8 см. – 460 или 433 МГц. При больших по объему и глубоко расположенных опухолях, локализующихся под кожей, в мышцах, сухожилиях, костях, внутренних органах, для локальной гипертермии целесообразно применение электромагнитных полей ультравысокочастотного (40,68 МГц) или высокочастотного (13,56 МГц) диапазона. Энергия электромагнитного поля ультравысокой частоты проникает в ткани на большую глубину и незначительно поглощается поверхностно расположенными тканями. Эти и другие вопросы электромагнитного нагрева, безусловно, требуют глубокого изучения. Тем не менее, гипертермический метод в локальной модификации его использования сегодня уже не представляет существенных трудностей и используется в ряде онкологических учреждений практического профиля. Что касается общей (системной) и особенно сочетанной или комбинированной гипертермии, то эти методики гипертермического воздействия пока остаются уделом немногочисленных онкологических клиник. Дело в том, что общая гипертермия, в отличие от локальной, сопряжена с созданием в организме временных патофизиологических и патобиохимических сдвигов, близких к экстремальным. Клиники должны иметь соответствующих специалистов, в совершенстве владеющих методиками и аппаратурой, позволяющей четко управлять искусственными гипертермическими и гипергликемическими состояниями и обеспечивать их безусловную безопасность, а также строгий учет показаний и противопоказаний к проведению общих и сочетанных гипертермических процедур. Между тем в применении этих вариантов искусственной управляемой гипертермии скрыты немалые резервы, в частности при многокомпонентном лечении больных с далеко зашедшими злокачественными новообразованиями (первичные местнораспространенные, рецидивные и/или метастатические опухоли), а также с локализованными, но крайне неблагоприятными формами заболевания. Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, располагает 30-летним опытом применения гипертермии, в том числе более 4 тыс. общих и сочетанных процедур водоструйным или электромагнитным способами при многокомпонентном лечении больных с далеко зашедшими и генерализованными формами меланом, сарком мягких тканей, рака почки, печени, легкого, молочной железы, яичка, ретроперитонеальных сарком и др. В качестве устройств для общей гипертермии использовались системы «Пигмент», «Птичь» (Минск), «Эмона», «Яхта-5» (Фрязино, РФ). В реализации лечебных программ при ряде нозологических форм опухолей использовались хирургические вмешательства, в том числе циторедуктивные. Вид химиотерапевтических препаратов зависел от гистологического типа опухоли, степени ее дифференцировки; дозы химиотерапевтических средств были в два-три раза ниже курсовых.

Показаниями к использованию многокомпонентного лечения являются:
1) далеко зашедшие и генерализованные формы злокачественных опухолей, при которых традиционные методы лечения неэффективны или представляются заведомо бесперспективными;
2) наличие состояний и факторов, ухудшающих прогноз заболевания; 3) неоперабельные формы опухолей с целью их перевода в результате регрессии в резектабельное состояние;
4) нерадикальные или условно радикальные хирургические вмешательства;
5) новообразования, при которых в процессе лечения развилась устойчивость к цитостатической терапии (химио- и радиорезистентные опухоли).
На лечение с применением различных вариантов общей гипертермии могут быть взяты больные со следующими нозологическими формами злокачественных опухолей:
1) саркомы мягких тканей (III и IV стадии, рецидивы и метастазы после ранее проведенного радикального лечения);
2) меланомы кожи (стадия III метастатическая, стадия IV, рецидивы и метастазы после ранее проведенного радикального лечения);
3) саркомы костей (стадии IIБ, IVА, IVБ, рецидивы и метастазы после проведенного ранее радикального лечения);
4) почечно-клеточный рак (при местно-регионарном распространении процесса, при наличии отдаленных метастазов, а также больные, отнесенные к прогностически неблагоприятной группе);
5) нерезектабельные формы первичных и метастатических злокачественных опухолей печени;
6) рак молочной железы (с отдаленными метастазами);
7) мелкоклеточный рак легкого (распространенный) и некоторые другие нозологические формы опухолей.
Морфологическая верификация диагноза и точная анатомо-топографическая характеристика распространенности опухолевого процесса обязательны.

Противопоказаниями считаются:
1) тяжелое общее состояние больного (выше II степени по шкале ВОЗ или 70% по шкале Karnofski);
2) кахексия;
3) активная форма туберкулеза;
4) сахарный диабет;
5) наличие сопутствующих заболеваний с явлениями декомпенсации сердечно-сосудистой системы и значительными нарушениями функции печени, почек, надпочечников;
6) сопутствующие заболевания, при которых высок риск кровотечения во время или после лечения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, язвенный колит и т.д.
7) угроза обильного неконтролируемого кровотечения из опухоли и/или ее метастазов;
8) угроза развития перитонита из распадающихся опухолей, вовлекающих в процесс полые органы брюшной полости;
9) наличие общих противопоказаний к потенциально возможным в ходе лечебной программы хирургическим вмешательствам;
10) локализация опухоли в области головы и шеи;
11) анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Сравнительный анализ эффективности лечения по критерию пятилетней выживаемости в идентичных удовлетворительно сопоставимых группах больных меланомой, саркомами мягких тканей, почечно-клеточным раком (244 пациента - в основной, 267 - в контрольной группе) продемонстрировал, что в целом при использовании общей гипертермии в многокомпонентных программах лечения показатель пятилетней выживаемости оказался в 2,2 раза выше, чем в контрольной группе, в которой проводилось комплексное лечение без гипертермической-гипергликемической составляющих (39,4% против 17,2%). Не менее показательными (p<0,05) оказались сравнительные данные по критериям 10- и 15-летней выживаемости, в частности при меланоме кожи IV стадии (36 больных в основной и 41 в контрольной группе), а также при первичных и рецидивных высокозлокачественных саркомах мягких тканей (139 больных в основной и 152 - в контрольной группе). Возможности и резервы многокомпонентного лечения с использованием гипертермического метода далеко не исчерпаны. Существует ряд реальных путей и новых перспективных направлений совершенствования этого метода. К ним относятся:

• Создание совершенных универсальных многофункциональных гипертермических систем, работающих в широком диапазоне частот электромагнитных волн и позволяющих, следовательно, обеспечить нужный температурно-экспозиционный режим в опухолях независимо от их локализации, объема и консистенции.

• Комбинированное (последовательное) и/или сочетанное (одновременное) использование локальной и общей электромагнитной гипертермии.

• Комбинированное применение общей гипертермии-гипергликемии и биотерапии (интерферон, интерлейкин-2 и др.).

• Применение общей гипертермии (особенно сочетанного варианта) в комбинации с гемосорбцией на активированных углях, что позволяет снизить эндогенную опухолевую интоксикацию, уменьшить токсические реакции на противоопухолевые препараты и повысить чувствительность злокачественных новообразований к цитостатикам.

• Сочетанное использование гипертермии с химиоэмболизацией артерий, кровоснабжающих опухоль.

• Использование возможностей многокомпонентного лечения в рамках программ органосохранного и функционально-щадящего лечения онкологических больных.

Таким образом, теоретические, экспериментальные и клинические исследования убедительно свидетельствуют о том, что управляемая искусственная гипертермия с гипергликемией является мощным химио- и радиомодифицирующим фактором. Не вызывает сомнений целесообразность включения, в частности, общей гипертермии в программы многокомпонентного лечения онкологических больных с поздними формами злокачественных новообразований (при отсутствии жизненно важных противопоказаний). Оправдан и целесообразен поиск оптимальных программ многокомпонентного лечения злокачественных новообразований с использованием общей, комбинированной и сочетанной гипертермии. Важное значение имеет разработка методов неинвазивной термометрии и соответствующих систем планирования гипертермических процедур, что, безусловно, расширит возможности и сферу применения адекватных гипертермических процедур.


Источник;mednovosti.by/journal.aspx?arti...


Rambler's Top100 Яндекс цитирования Geo Visitors Map